понедельник, 30 марта 2015 г.

Что делает теломераза?

Нобелевскую премию 2009 года по физиологии и медицине присудили трём учёным: Элизабет Блэкберн (Elizabeth H. Blackburn), Кэрол Грейдер (Carol W. Greider) и Джеку Шостаку (Jack W. Szostak) - «за открытие того, как хромосомы защищены на концах, и фермента теломеразы». Почему хромосомы надо защищать на концах? И почему за открытие фермента теломеразы (одного из тысяч ферментов, описанных учёными) Нобелевский комитет наградил десятью миллионами шведских крон и бессмертием в истории науки?

Что делает теломераза?

Фермент теломераза имеет отношение к одному из важнейших процессов в живых организмах - делению клеток. Оно не только лежит в основе роста и развития, но и представляет собой единственный способ поддержания тканей и организма в целом «в хорошем состоянии» и защиты от «износа». Ещё в 1970-е годы, выращивая клетки человека и млекопитающих на питательной среде вне организма, учёные заметили, что даже в «идеальных» условиях клетки могут поделиться ограниченное число раз, а потом гибнут. Эту наглядную иллюстрацию неотвратимого старения назвали «лимитом Хейфлика» (Hayflick limit), но долгое время не могли объяснить.
Из школьного курса биологии можно вспомнить, что вся информация о нашей наследственности записана, как на магнитной ленте, на длинных (в сотни миллионов мономеров) молекулах ДНК, которые упакованы внутри каждой клетки в виде эдаких перекрещенных колбасок под названием «хромосомы», у человека их 23 пары. Когда клетка делится на две, молекула ДНК должна быть скопирована - то есть запись надо переписать на чистую плёнку, чтобы по одному экземпляру попало в каждую из двух новых клеток.
«Копирование» наследственной информации (репликацию) выполняет сложный комплекс белков, которые отвечают за синтез «копии» и различные вспомогательные процессы. Этот комплекс больше и сложнее, чем носители информации - линейные молекулы ДНК (магнитофон больше и сложнее, чем кассета). И кроме собственно копирующего устройства (магнитных головок), есть немало вспомогательных, но необходимых узлов - лентопротяжный механизм, блок питания и так далее.

Элизабет Блэкберн в своей лаборатории в Калифорнийском университете Сан-Франциско. Блэкберн ещё в 1981 году показала, что на концах цепочек хромосом одноклеточного микроорганизма Tetrahymena есть длинные повторяющиеся фрагменты, но тогда их значение оставалось непонятным. В дальнейших работах с Джеком Шостаком они продемонстрировали, что именно эти фрагменты защищают хромосомы от укорочения в процессе копирования. Фото: Elisabeth Fall/fallfoto.com 
Сходство молекулы ДНК и кассеты ещё и в том, что копировать, или «считывать», информацию можно только последовательно, без «перескоков». Отличие копии на кассете от «копии на молекуле» в том, что молекула-носитель информации не существует заранее, а создаётся в процессе копирования.
Комплекс молекул, которые отвечают за репликацию, перемещается по исходной цепочке ДНК, из которой состоит хромосома, и синтезирует цепочку-копию, звено за звеном. Когда гигантский (в молекулярных масштабах) комплекс «доходит» до конца хромосомы (который называется «теломера»), начинаются проблемы. Участок на конце исходной молекулы остаётся не скопированным. Вспомним: на концах магнитной ленты в кассете есть участки, до которых головка магнитофона никогда не может «добраться». Получается, что при каждом последующем копировании хромосома должна становиться короче и короче. Если бы так и было, все животные давно бы вымерли, потеряв при бесчисленных делениях клеток жизненно важные участки хромосом.
Природа решила проблему так же, как позднее изобретатели кассеты. На концах плёнки, которые недоступны для магнитной головки, никакая информация не записывается. На «нечитаемых» концах молекулы ДНК тоже не записано ничего осмысленного. Теломераза тем и занимается, что добавляет на концы хромосом многократные бессмысленные повторы - это они будут теряться при последующих копированиях. И главное, в отличие от всех других ферментов, которые синтезируют только ДНК-копии чего-нибудь, теломераза синтезирует ДНК без «оригинала». Точнее, теломераза сама его содержит: неотъемлемым компонентом этого фермента является молекула РНК - одна из молекул, которые обычно служат «кратковременными копиями» участков ДНК при синтезе белков.

Ещё одно уникальное свойство теломеразы - она использует РНК в качестве «оригинала» и синтезирует ДНК-копию. Десятилетиями считалось, что на это способны только некоторые вирусы, а у высших организмов всегда наоборот: оригинал - ДНК, а копия - РНК. Высокая активность теломеразы наблюдается в клетках эмбрионов, а также в немногочисленных стволовых клетках взрослого человека, - тех, которые обеспечивают, например, «пополнение рядов» недолго живущих клеток крови. В обычных клетках взрослого человека активность теломеразы очень низкая или вообще не обнаруживается.

Кэрол Грейдер, бывшая студентка Блэкберн, смогла доказать, что в процессе копирования нити ДНК часть теломер теряется. Восстанавливается она позднее, синтезируясь специальным ферментом - теломеразой. Фото: The Johns Hopkins University  

Теломераза и старость

Изучив теломеры и фермент теломеразу, учёные смогли, наконец, понять, чем вызван предел Хейфлика, почему клетки могут делиться лишь ограниченное число раз, а потом гибнут. Когда фермент теломераза теряет свою активность, количество теломер во время копирования хромосом начинает сокращаться. Когда теломер вообще не остаётся, запускается программа самоуничтожения клетки.
Учёные стали изучать, что происходит с молекулой «фермента молодости» при известных болезнях. Оказалось, что при ряде наследсвенных синдромов преждевременного старения (синдром Вернера, атаксия-телангиэктазия, синдром Блума, анемия Фанкони) структура теломер хромосом нарушена, что связывают с недостаточной активностью теломеразы